生物制剂是目前治疗风湿免疫疾病常用的药物，为医师和患者共同对抗疾病提供了强有力的新武器。随着生物制剂使用的增加，越来越多的医师和患者开始关注其安全性问题。

风湿病常用的生物制剂包括：1.以细胞因子为靶点（如TNFi、IL-6受体单抗、IL-17单抗、IL-1受体拮抗剂）2.以B细胞为靶点（如CD20单抗、BAFF单抗）3.以共刺激因子为靶点（如CTLA-4Ig），而生物制剂常见的安全性问题有感染（结核、肝炎）、恶性肿瘤、心血管事件、脱髓鞘病变、妊娠安全性等。

一、感染

发生活动性结核的危险因素有：老年人，男性，有群居史、居住环境差，有COPD、哮喘、肺间质病变、心衰、缺血性心脏病史，长期反复使用激素或免疫抑制剂或生物制剂。使用TNFi发生结核感染的时间多发生在最初数月内，多数为潜伏感染的复燃，不典型临床表现多，单抗类TNFi风险更高，所以使用生物制剂前筛查非常重要，重点需要关注使用后第3~6月。对于疑似患者，建议T-SPOT联合肺部CT检查，尤其是高危人群，选择TNFi种类时尽量不选单抗类，剂量可以适当减少。如果发生结核感染，因病情需要再次使用TNFi，专家建议重新使用前需抗结核治疗至少6个月。

对于肝炎感染风险，HBsAg(+)为高危因素，HBc(+)危险较低，但也需重视；HBsAg(+)患者使用TNFi一律需使用抗病毒药，疗程需与肝病科医师一起决定，选择TNFi种类时尽量不选单抗类，剂量可酌情减半，并且务必在使用1~3月时复查肝功能和HBV-DNA。

二、恶性肿瘤

德国注册数据库显示类风湿性关节炎患者使用TNFi与未使用生物制剂恶性肿瘤的发生率没有差别。

三、心血管风险

美国注册数据库CORRONA的数据显示，风湿病患者使用TNFi治疗，冠脉事件的发生率与其他心血管事件的发生率低于未使用TNFi者；标准剂量的依那西普治疗未加重心衰Ⅱ-V级、EF<30%患者的心衰。

四、妊娠安全性

FDA把TNFi列为B类药物，可能会使不良妊娠的发生率轻度升高。对于有妊娠意向的患者，首先评估该不该用？可不可以不用？能不用就不用，病情稳定者建议停药，病情需要时，不是绝对禁忌证。培塞利珠单抗、赛妥珠单抗单抗妊娠期可以使用；依那西普和阿达木单抗在妊娠早中期有条件的推荐可以继续使用，在妊娠晚期分娩前几个半衰期内停药；托珠单抗建议孕前3月停药，CD20单抗建议孕前6月停药。

五、抗药物抗体

一项荟萃分析纳入68项研究，包括14651名使用TNFi的患者抗药物抗体的总发生率为12.7%。其中英夫利昔单抗为25.3%，阿达木单抗为14.1%，依那西普为1.2%。抗药物抗体可中和抗体，减少药物的生物利用度，使药物浓度减低，疗效下降，不良反应增多，比如输液反应、过敏反应；也可能局部产生免疫复合物，如出现皮下注射时局部红肿，间接减少药物生物利用度。临床中联合使用免疫抑制剂可使抗药物抗体发生率降低。

六、炎症性眼病的选择

炎症性眼病患者血清和房水中TNF水平升高，其浓度与疾病严重性相关，单抗类TNFi可以降低葡萄膜炎复发的风险。

最后，总结一下，TNFi总体来说安全性还是比较高的，临床使用时选择适合的人群；严格细致做好使用前筛查，适当做好预防措施；对于结核、肿瘤、乙肝、妊娠都不是绝对禁忌证；了解生物制剂的差别，选择适当的种类，用好生物制剂解决广大风湿病患者的疼痛。

（来源：九江市第一人民医院经开区院区 汤艳华）